一群大学生在四月一日愚人节结伴到一无人荒岛的巨宅中度周末，结果碰上血腥的愚人节恶作剧。他们在互相玩笑之余却逐一被杀，而邀请他们前来的富家女莫菲圣琼却始终未露面，这到底是什么回事？影片明显地采用了艾嘉莎克莉丝蒂的侦探名著《十个小印第安人》的故事模式，让剧中人一个一个被杀。
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影片承接第一集母亲维尼卡怀上赛斯孩子的伏笔，当她产下一枚蝇蛹时被当场吓死。当局的科研机关巴托工业园收养了苍蝇之子马丁·布朗多，由巴托工业的老总巴托先生抚养。巴托先生密切监视着马丁的一举一动，表面上把马丁视如己出，实则却把他当作研究对象，暗地里用摄像机记录下他所有的生活过程，让马丁研究他父亲生前的时空传送装置。马丁看上去英俊帅气，无异于常人，除了的惊人的生长速度和超人的天资才能。不久，马丁就与美丽的贝斯·洛根坠入爱河。可隐藏在马丁体内的变异染色体突然苏醒，等待马丁的是变成下一个“苍蝇人”的恐怖噩耗。
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